Με την ανάκτηση της Κρήτης από το Νικηφόρο Φωκά, η έδρα της επισκοπής μεταφέρεται από τη Γόρτυνα στον Χάνδακα που γίνεται τώρα η πρωτεύουσα του νησιού. Ο νέος μητροπολιτικός ναός που είναι ο επισημότερος και μεγαλύτερος στην πόλη είναι αφιερωμένος στον Απόστολο Τίτο. Εδώ, μεταξύ των άλλων κειμηλίων, συγκεντρώθηκαν η Τιμία Κάρα του Αποστόλου Τίτου και η θαυματουργή εικόνα της Μεσοπαντίτισσας. Οι Βενετοί, όταν κατάλαβαν την Κρήτη, εγκατάστησαν στην ορθόδοξη επισκοπή τον λατίνο αρχιεπίσκοπο μετατρέποντας το ναό του Άγιου Τίτου σε επισκοπή λατίνων. Στα μέσα του 15ου αι. ο ναός ανακαινίζεται από τον λατίνο αρχιεπίσκοπο Φ.Ντάντολο. Όμως άλλες καταστροφές θα προκληθούν στο ναό από σεισμούς και πυρκαϊά με αποτέλεσμα να ξανακτιστεί εξαρχής γύρω στα 1557.
Με την πτώση του Χάνδακα στους Τούρκους το 1669 τα κειμήλια του ναού φυγαδεύθηκαν στην Βενετία. Ο ναός υπέστη εκτεταμένες μετατροπές για να λειτουργήσει ως μουσουλμανικό τέμενος, γνωστό ως Βεζύρ τζαμί στο όνομα του πορθητή του Χάνδακα Ζαδέ Φαζίλ Αχμετ Κιοπρουλή.
Ο σεισμός του 1856 μετέτρεψε το κτίσμα σε ερείπια. Το 1869 ο μεγάλος Βεζύρης Αλή Πασάς ανέθεσε στον αρχιτέκτονα Αθανάσιο Μούση από τα Ταταύλα της Κωνσταντινουπόλεως, Ηπειρώτη στην καταγωγή, την ανέγερση νέου μεγαλοπρεπούς τεμένους (Γενί τζαμί – Νέο τζαμί) διατηρώντας όμως και το παλαιό του όνομα.
Το 1922 μετά την ανταλλαγή των πληθυσμών μεταξύ Ελλάδας και Τουρκίας το κτίσμα αποδόθηκε στην Ορθόδοξη Χριστιανική λατρεία και εγκαινιάσθηκε στις 3 Μαΐου του 1925 επί Μητροπολίτου Κρήτης Τίτου Ζωγραφίδου.
